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学院快讯

夏大静/吴一华团队解析塑化剂类环境内分泌干扰物毒作用的新机制

部门:医学院日期:2020-11-11浏览次数:0

2020111日,亚搏娱乐网页版入口、附属妇产科医院夏大静/吴一华研究团队在国际著名期刊Redox BiologyIF9.986)上在线发表题为“Mono-2-ethylhexyl phthalate drives progression of PINK1-parkin-mediated mitophagy via increasing mitochondrial ROS to exacerbate cytotoxicity”的研究论文。该研究首次报道了常见塑化剂代谢产物——邻苯二甲酸单-2-乙基己酯(Mono-2-ethylhexyl phthalateMEHP)通过调控线粒体自噬途径产生毒效应的作用及机制,为揭示此类环境内分泌干扰物(EDCs)的毒性机制提供了新的依据,并为研究EDCs在神经退行性疾病如帕金森病发生发展中的作用及寻找防治靶点提供了重要线索。

线粒体自噬(Mitophagy)是指自噬小体包裹受损或多余线粒体运送至溶酶体进行降解的生物学过程。该研究团队发现,MEHP的单独暴露本身并不足以诱导经典的线粒体自噬,但当线粒体经由低剂量(同样不足以诱导线粒体自噬)的羰基氰化物间氯苯腙(CCCP)暴露后,加以MEHP联合暴露(“MEHP-CCCP”)可诱导线粒体超氧化物ROS大量增加、线粒体膜电位下降、线粒体分裂增加,提示线粒体在MEHP与低剂量CCCP联合作用下发生了损伤。线粒体在发生损伤后,细胞启动线粒体自噬以清除受损线粒体。MEHP-CCCP促进线粒体自噬的重要激酶PINK1在线粒体外膜聚集,进而磷酸化泛素分子(Ub)和Parkin蛋白,Parkin蛋白随后聚集在线粒体外膜并发生泛素化。而Parkin本身作为一种E3泛素连接酶,活化后可以促进线粒体相关蛋白的泛素化,最终导致线粒体自噬的发生,表明MEHP-CCCP诱导的线粒体自噬依赖于PINK1-Parkin信号通路。有趣的是,在本研究的暴露模型中,课题组发现抑制线粒体自噬可以促进细胞的存活,并且线粒体ROS介导了MEHP-CCCP诱导的线粒体自噬及细胞毒性。综上所述,本研究首次报道了MEHP通过调控PINK1/PARKIN介导的经典线粒体自噬途径促发的毒效应机制,并阐明了线粒体ROS在其中发挥的关键作用。该研究为更好地了解塑化剂类环境内分泌干扰物的毒作用机制,以便优化及合理使用此类化合物提供了重要的科学依据。


亚搏娱乐网页版入口、附属妇产科医院夏大静教授和吴一华副教授为本文的共同通讯作者。亚搏娱乐网页版入口、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院中心实验室徐见博士,中南大学湘雅二医院湖南省医学表观基因组学重点实验室王立明特聘研究员为本文的共同第一作者。亚搏娱乐网页版入口和附属妇产科医院为共同第一完成单位。本研究得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金以及浙江大学癌症中心的支持。